Subject   : p53

カテゴリー  : 学術情報 > 生化学 


 p53
 正常p53分子の最も重要な機能は、ゲノムの番人:Guardian of Genomeということが出来ます。すなわち、細胞が放射線や薬物によりDNA損傷を受けた際に、DNA修復が完了するまで細胞周期を停止させる機能、あるいは損傷が修復不能の場合にはアポトーシスと呼ばれる細胞死を誘導することで損傷細胞自体を除去する機能をp53は担っており、結果として細胞の癌化を抑制する癌抑制遺伝子として働いています。
 p53遺伝子産物は393アミノ酸から成る転写制御因子で、4量体を形成して特異的なDNA配列に結合します。
 非常に多くの重要な遺伝子群がp53の標的遺伝子として同定されています。(例えば、細胞周期のG1期停止に関与するCDK阻害蛋白質のp21(waf1)、アポトーシスに関与するbax等)
 癌細胞に見られる変異型p53ではこれらの機能が失われているだけでなく、その多くは正常p53と複合体を形成することで、その機能をいわゆるドミナントネガティブ的に阻害すると考えられています。
 これら癌細胞中の失われたp53の機能を何らかの方法で回復させることで、癌細胞に選択的にアポトーシスを引き起こすことができれば、癌治療につながることが期待されます。

 肺癌では、p53の変異(ブレ−キの故障)が重要な役割を演じていることが明らかにされています。
 p53は、1970年代末に腫瘍ウイルスSV40のT抗原と複合体を形成する細胞性因子として発見され、当初癌遺伝子と誤認されていましたが、この数年来の急速 な研究の進歩により癌抑制遺伝子であることが明らかになりました。

 p53は特異的塩基配列を認識する転写因子であり、ある種の遺伝子(WAF1,Cip1,p21などと呼ばれている) の転写を活性化することによって放射線や化学物質によるDNA損傷を受けた細胞がそのダメ−ジを修復する余裕を与える働きを持つことが明らかになっています。
 このような機能を持つp53遺伝子の異常は、これまでに解析されたほとんどすべての臓器の人の癌の発症・増悪における役割の大きさが示唆されています。  p53の変異と肺癌の関係を最初に報告したのは高橋ら(1989)ですが、彼らはこの研究を進展させ、喫煙者では、非喫煙者に比べてp53の変異が統計学的に有意に高率に起こっていることを明らかにしました。  個人の持つ発癌につながる危険因子としての遺伝的素因についても、典型的な癌家系を形成するLi-Fraumein症候群の多くの例では、p53遺伝子異常の遺伝性伝達によることが判明しています。

〔参考文献〕:医薬ジャーナル

 ⇒ 抗原と抗体

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